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东富龙之从聚散终有角度,谈提高混悬液注射剂均一性的方案

引言
      “聚是职业病,散是满天星。”这是一位业内从业多年的专家对药物混悬剂均一性的描述。若是想要深刻理解这段话,就要从混悬液注射剂的风雨一生说起了。

混悬液注射剂身世浮沉

       混悬液注射剂犹犹如一个家庭,它(不溶性药物颗粒)出生时,家里的房子(溶剂体积)就很小,室内采光也不好,和它一同出生的兄弟姐妹们前胸贴后背地挨着,挤点儿或许也能忍,毕竟现楼市供不应求,可体态庞大却成了它从小自卑的原因,数微米的粒径,让它成了药物颗粒界的姚明。溶剂界的门太矮,它要低头过……可姚明找到了自己的篮球使命,从傻大个摇身一变成了NBA巨星。这个信念一直鼓励着它,让它一直想拥有一片属于自己的溶剂天地。

       混悬液注射剂知道,“治疗剂量在给定的溶剂体积内不能全部溶解的难溶性药物”不是它唯一的标签,“为了发挥长效作用或为了提高在水溶液中稳定性的药物”才能让它发光发热。为了产生缓释作用,更为了增加稳定性,它开始着手改变自己:
(1)减小沉降速度?OK,那就减小粒径!
(2)增加分散介质的粘度?好,那就加助悬剂、润湿剂和反絮凝剂!
(3)分散粒子的粒径还要均一。


       混悬液注射剂似乎一切都准备好了,万事俱备,只欠东风,灌装开始。每每来到灌装机前,它被打入液罐时都骄傲地抬着头,嘴角挂着微笑,搅拌器的浆叶接到了和往日一样的指令,肆意挥舞着翅膀。可它没有注意到的是,有几次平日里偷懒的小兄弟已经撑不住了,默默地抱在了一起,还有平日里本该抱在一起的小姐妹,无声地散开了。等它发现时,大声呼救,但液罐内的世界像一个巨大的黑盒子,兄弟姐妹的种种聚散,外界毫不知情。直到那天,搅拌器突然大喊道:“系统异常!停!”平日里训练有素的它们,瞬间被恐惧包围,一时间乱了阵脚,不一会儿,它们达到了极限,撑不住了,等待着搅拌器的救援。几小时后,搅拌器恢复运转了,它们喜出望外,可刚高兴没多久,还没来得及摆好阵型,兄弟姐妹们便纷纷被送出了液罐。这一散,竟成了永别。它望着被送出去的同胞,垂头丧气,虽只有一步之遥,却无以言表。不一会儿,它也被送了出去,打到了瓶中,胶塞封上,它深知一切已经无法挽回。望着隔壁瓶中的兄弟姐妹把瓶子挤得满满当当,自己这瓶却孤身一粒,除了它和试剂,再无其它。

       没错,故事最终还是成了事故。它得到了一片前所未有的自由天地,只是这荣耀的背后,却刻着一道孤独。

传统混悬液注射剂灌装之弊

       如上比喻性的小故事,其实就是阐述了混悬液注射剂灌装中存在的普遍问题。图1为传统混悬液注射剂灌装方案(不带循环)示意图。传统混悬液注射剂的灌装方案无法阐述每一批次生产中第1瓶到最后1瓶的颗粒、含量等相关参数。

图1传统混悬液注射剂灌装方案(不带循环)示意图:



         图2为传统混悬液注射剂灌装(带循环)方案示意图,虽其比图1方案有所进步,但其仍无法阐述在灌装的全生命周期(灌装初始准备阶段,正常灌装生产阶段,灌装结束阶段)中密切监测药液的连续循环参数变化情况,特别是灌装机发生异常停机工况下,混悬液是否循环到位,药液相关参数是无法进行监测的

图2传统混悬液注射剂灌装方案(带循环)示意图:




       传统混悬液注射剂灌装一般质量控制的方法都是离线抽查,且需要到实验室做重新分散试验,这一系列操作不仅仅是人力和药品的浪费,而且重要的精准度和即时性也无法在此过程得到保证。可以说,传统混悬液注射剂灌装生产重要质量参数无法追踪审计,也无法做到每支药品的均一性。从近期混悬液注射剂均一性质量事故频繁的发生来看,其问题亟待解决。

东富龙对混悬液注射剂灌装解决方案

       东富龙公司为了解决传统混悬型注射剂灌装系统在确保质量保证上所存的弊端,近期推出带PAT(过程分析)终端的混悬液注射剂灌装系统的方案与产品,图3为带PAT终端混悬液注射剂灌装解决方案示意图。PAT终端模块可作为灌装系统的前端监测传感器,可在线提供:混悬粒子的湿式比表面积、量化数据,以及实时监测混悬剂的分散性、均一性,以保证药品均一性达到预期要求。该带PAT终端的混悬液注射剂灌装系统可用于混悬液注射剂灌装生产,特别适用于无菌药品的生产。其中,PAT终端模块在灌装系统的循环系统中能在线对当前分散状态下的搅拌参数进行调整反馈,直至混悬剂分散性达到目标预期。整个数据采集过程都是非接触式的测量,不存在任何产品破坏及人为因素干扰。

图3带PAT终端混悬液注射剂灌装解决方案示意图:




带PAT终端混悬液注射剂灌装解决方案与传统方案相比,具有以下优势:
(1)响应速度快,精准度高,非接触式原位在线监测;
(2)颗粒湿式比表面积相比干式比表面积而言,更能反映混悬液颗粒的真实分散状态;
(3)非独立系统,与灌装机控制系统无缝衔接;
(4)非光学方法,溶液无需稀释,对小颗粒更加敏感;
(5)可进一步的检查:API(药物活性成分)含量及批次间的一致性。

结语
       本文以比喻手法讲述了混悬液注射剂身世浮沉,探讨了传统混悬液注射剂灌装之弊,着重阐述了东富龙公司对混悬液注射剂灌装解决方案。可以说,带PAT混悬液注射剂灌装解决方案与传统方案相比,具有以下优势:非接触式原位在线监测,反映混悬液颗粒分散状态,非光学方法,进一步的检查含量及批次间的一致性。这一技术在当今药品数据管理法规要求下有着特殊意义,其确保了混悬液注射剂主要质量指标的追踪审计。
       东富龙分装机产品部一直致力于提供不同应用场景的无菌灌装联动线,以专业技术服务于制药工业为使命,为广大客户提供可靠、稳定、合规的先进无菌分装设备,此次混悬液注射剂无菌灌装的PAT终端技术产品应用,将成为混悬液注射剂均一性这一行业的一个新的亮点。
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